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Kurkuma (curcumin)

 
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Kurkuma (curcumin)
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Jack



Anmeldungsdatum: 11.05.2008
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Beitrag Kurkuma (curcumin) Antworten mit Zitat
nachfolgend eine Übersetzung  betreffend Krebs und Kurkuma.
Link https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758121/
Übersetzer: https://www.deepl.com/de/translator (nur Text übersetzen möglich).
Viel Text mit vielen unbekannten Worten, aber trotzdem lesenswert.



Krebs ist eine hyperproliferative Erkrankung, die in der Regel mit Chemotherapeutika behandelt wird, die nicht nur für Tumorzellen, sondern auch für normale Zellen giftig sind, so dass diese Mittel erhebliche Nebenwirkungen haben. Darüber hinaus sind diese Mittel sehr teuer und daher für die meisten nicht erschwinglich. Außerdem können solche Mittel nicht zur Krebsvorsorge eingesetzt werden. Traditionelle Arzneimittel sind in der Regel frei von den schädlichen Nebenwirkungen und in der Regel kostengünstig. Curcumin, ein Bestandteil der Kurkuma (Curcuma longa), ist ein solches Mittel, das sicher, erschwinglich und wirksam ist. Wie Curcumin Tumorzellen abtötet, steht im Mittelpunkt dieser Studie. Wir zeigen, dass Curcumin das Wachstum von Tumorzellen durch die Regulation mehrerer Zellsignalwege moduliert, einschließlich Zellproliferationsweg (Cyclin D1, c-myc), Zellüberlebenspfad (Bcl-2, Bcl-xL, cFLIP), XIAP, c-IAP1), Caspase-Aktivierungsweg (Caspase-8, 3, 9), Tumorsuppressorweg (p53, p21) Todesrezeptorweg (DR4, DR5), mitochondriale Wege und Proteinkinaseweg (JNK, Akt und AMPK). Wie Curcumin Tumorzellen und nicht normale Zellen selektiv abtötet, wird ebenfalls ausführlich beschrieben.

Es gibt vier Arten von Krebsarten; (a) Karzinom: entstehen durch das Epithelblatt, das die Oberflächen bedeckt, z.B. Haut, Darm, etc. Etwa 90% aller menschlichen Krebsarten sind Karzinome; (b) Sarkome: Dazu gehören Krebserkrankungen des Bindegewebes wie Muskel, Knochen, Knorpel und Fasergewebe. Etwa 2% aller Krebsarten sind Sarkome; (c) Leukämie und (d) Lymphom: Sie stammen aus blutbildenden Zellen bzw. aus Zellen des Immunsystems. Ca. 8% aller Krebsarten sind Leukämie und Lymphome. Basierend auf dem metastasierenden Potenzial gibt es zwei Klassifizierungen von Krebsarten: (a) gutartige Tumore oder Adenome: wenn das neoplastische Wachstum als Einzelmasse gebündelt bleibt, (b) bösartiger Tumor oder Adenokarzinom: wenn der Tumor in normales Gewebe eindringt und sich im ganzen Körper ausbreitet.

Es wird geschätzt, dass der menschliche Körper aus 10-13 Billionen Zellen besteht. Fast alle diese Zellen werden innerhalb von etwa 100 Tagen umgedreht, was auf eine Apoptose/Zelltodrate von 100-130 Milliarden Zellen pro Tag hindeutet. Was der Mechanismus dieser Art des Zelltods in normalen Zellen ist, ist unklar. Krebszellen unterscheiden sich von normalen Zellen auf sechs verschiedene Arten und diese Eigenschaften werden von allen Krebsarten geteilt; Selbstgenügsamkeit in Wachstumssignalen, Unempfindlichkeit gegenüber wachstumshemmenden Signalen, Umgehung der Apoptose, grenzenloses Replikationspotenzial, anhaltende Angiogenese und Gewebeinvasion sowie Metastasierung (1). Die Fähigkeit der Tumorzellpopulationen, sich in der Anzahl zu erweitern, wird nicht nur durch die Rate der Zellproliferation, sondern auch durch die Rate des Zelltods bestimmt. Die Apoptose ist eine der Hauptursachen für den Zelltod, so dass Wirkstoffe, die Apoptose und Zelltod auslösen, die vielversprechendsten Kandidaten für die Krebstherapie sein könnten.

Warum bestimmte Arten von Krebs in einigen Ländern häufiger auftreten als in anderen, ist nicht klar, aber der Lebensstil, einschließlich der Ernährung, spielt eine wichtige Rolle (2). Zu den potenziellen Ernährungsfaktoren, die zu dieser Disparität beitragen können, gehört Kurkuma (Curcuma longa), ein Gewürz, das häufig von Menschen aus Südostasien konsumiert wird, einem Kontinent mit geringer Inzidenz der meisten Krebsarten. Kurkuma-Pulver wird in der Ayurveda-, Unani- und Siddha-Medizin als Hausmittel für verschiedene Krankheiten eingesetzt. Dieses Pulver, Curcumin (Diferuloylmethan), ist ein gelbes Polyphenol, das erstmals 1815 isoliert, 1870 kristallisiert (3,4) und als 1,6-Heptadien-3,5-dion-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-(1E,6E) identifiziert wurde. Kurkuminanaloga, die von Mutter Natur und Mensch hergestellt wurden, wurden beschrieben (2). Darüber hinaus enthält Kurkuma neben Diferuloylmethan oder Curcumin kleinere Fraktionen wie Demethoxycurcumin (Curcumin II), Bisdemethoxycurcumin (Curcumin III) und das kürzlich identifizierte Cyclocurcumin (5). Alle diese Analoga deuten darauf hin, dass, während Hydroxylgruppen in Curcumin für seine antioxidative Aktivität benötigt werden, seine Methoxygruppen für seine entzündungshemmende und antiproliferative Aktivität unerlässlich sind. Verschiedene molekulare Ziele, die durch dieses Mittel moduliert werden, sind Transkriptionsfaktoren, Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren, Zytokine, Enzyme und Gene, die die Zellproliferation und Apoptose regulieren (6).

Die antikarzinogenen Eigenschaften von Curcumin bei Tieren wurden durch seine Hemmung der Tumorinitiierung (7) und Tumorpromotion (8,9) nachgewiesen. Studien mit Curcumin haben gezeigt, dass es strukturell nicht verwandte Membranproteine über mehrere Signalwege hinweg beeinflusst (10). Ein aktueller Bericht legt nahe, dass Curcumin tief in die Zellmembran in einer Transbilayer-Orientierung eindringt, verankert durch Wasserstoffbindung an die Phosphatgruppe der Lipide, wodurch eine negative Krümmung in der Doppelschicht (11) induziert wird. Die Förderung der negativen Krümmung durch Curcumin kann einen direkten Einfluss auf die Apoptose haben, indem sie die permeabilisierende Aktivität des apoptotischen Proteins tBid erhöht (12). Es hat sich gezeigt, dass Curcumin mehrere Signalwege unterdrückt und die Zellproliferation, Invasion, Metastasierung und Angiogenese hemmt. Die chemopräventive Wirkung von Curcumin könnte auf seine Fähigkeit zurückzuführen sein, die Apoptose über mehrere Wege zu induzieren. Curcumin steuert direkt oder indirekt verschiedene Gene oder Genprodukte, die an Zelltodpfaden beteiligt sind, wie hier diskutiert.

ARTEN DES ZELLTODS:
Es gibt zwei Hauptwege des Zelltods, die Apoptose (Tod durch Selbstmord) und die Nekrose (Tod durch Verletzung). Apoptose wird auch als programmierter Zelltod bezeichnet und beinhaltet eine Reihe von biochemischen Ereignissen, die zu einer charakteristischen Zellmorphologie und zum Tod führen. Nekrosen werden durch äußere Faktoren wie Infektion, Toxine oder Trauma verursacht. Weitere Zelltodmechanismen wie Autophagie, Entosis, Paraptose und Anoikis wurden in jüngster Zeit definiert. Ein kurzer Überblick über diese Formen des Zelltods wird als Hintergrund für unsere Diskussion über die Modi und Mediatoren des kurkumininduzierten Zelltods dienen.

Apoptose:
Apoptose ist ein normaler physiologischer Prozess, der für die Aufrechterhaltung der Zellhomöostase erforderlich ist. Die zellulären Veränderungen, die an diesem Prozess beteiligt sind, sind sowohl morphologisch als auch biochemisch, einschließlich des Zerfalls des Zytoskeletts und der anschließenden Zellschrumpfung, der Chromatinkondensation und der Aktivierung spezifischer Proteasen, genannt Caspasen (13-15). Die Apoptose kann durch eine Vielzahl von inneren und äußeren Reizen ausgelöst werden, darunter Rezeptorligatur und toxische Beleidigungen. Die Apoptose spielt nicht nur eine entscheidende Rolle bei der Gewebeentwicklung und Homöostase, sondern ist auch an einer Vielzahl von pathologischen Erkrankungen beteiligt (16,17). Der apoptotische Zelltod wird von einer Reihe komplexer biochemischer Ereignisse und definitiver morphologischer Veränderungen begleitet, zu denen Zellschrumpfung, Chromatinkondensation, DNA-Fragmentierung, Membranknospung und das Auftreten membranassoziierter apoptotischer Körper gehören (18). Wenn die Apoptose nicht genau durchgeführt wird, kann dies zu schweren Anomalien führen, die von Autoimmunerkrankungen bis hin zu Krebs reichen.
Nekrose

Nekrosen treten typischerweise als Folge von mechanischen oder toxischen Zellverletzungen auf. Nekrotische Zellen unterscheiden sich von apoptotischen Zellen dadurch, dass sie Stadien wie Zellschwellung, Plasmamembranbruch, Organellenabbau und schließlich Lyse durchlaufen, die die Freisetzung des zytoplasmatischen Inhalts und damit die Induktion einer entzündlichen Reaktion ermöglichen (14).

Autophagie:
Autophagie oder Autophagozytose ist ein zellulärer Abbauprozess, bei dem die zellspezifischen Komponenten durch die lysosomale Wirkung (19) abgebaut werden. Es ist ein streng regulierter Zellabbaumechanismus, der eine normale Rolle bei Zellwachstum, -entwicklung und -homöostase spielt und dazu beiträgt, ein Gleichgewicht zwischen den Zellprodukten aufrechtzuerhalten. Dieser Prozess beinhaltet dynamische Membranumlagerungen unter verschiedenen physiologischen Bedingungen. Es spielt eine Rolle bei der zellulären Erhaltung und Entwicklung und wurde in eine Reihe von genetischen Krankheiten verwickelt (20).

Entosis:
Entosis ist ein nicht-apoptotischer Zelltodprozess, der bei menschlichen Tumoren auftritt und durch den Verlust der Bindung an die Matrix ausgelöst wird. Dieser Zelltodmechanismus wird durch einen ungewöhnlichen Prozess ausgelöst, bei dem eine lebende Zelle in eine andere eindringt, gefolgt von dem Abbau verinnerlichter Zellen durch lysosomale Enzyme (21). Dieser Zelltodprozess und die Apoptose können beide zur Verinnerlichung einer Zelle in einer anderen führen; die für die Verinnerlichung der Zellen verantwortlichen Mechanismen sind gut erkennbar. Im Gegensatz zur phagozytischen Aufnahme apoptotischer Zellen ist die Zellinternalisierung in Suspension weder mit der Caspasenaktivierung verbunden noch durch Phosphatidylserin-Exposition getrieben (22).

Paraptose:
Paraptose, ein alternatives, nicht apoptotisches Zelltodprogramm, das unter anderem durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor-I-Rezeptor induziert werden kann, wird durch mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs) vermittelt. Caspasen werden dabei nicht aktiviert, ebenso wenig wie Caspasenhemmer, die den Zelltod blockieren (23). Es wird berichtet, dass TAJ/TROY, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, die den nicht-apoptotischen Zelltod durch Paraptose induziert, von einer Phosphatidylserinauslagerung und dem Verlust des mitochondrialen Transmembranpotentials begleitet wird und unabhängig von der Caspasenaktivierung ist (24).

Anoikis:
Eine Form des ablösungsinduzierten Todes ist ein apoptotisches Programm namens Anoikis, das in Suspensionszellkulturen charakterisiert wurde (25,26). Der durch die Ablösung von der extrazellulären Matrix induzierte Zelltod fungiert während der Entwicklung als luminaler Clearing-Mechanismus (27) und kann auch als Barriere für die Entwicklung von Karzinomen dienen, die eine luminale Füllung als Markenzeichen aufweisen.

MECHANISMEN DES ZELLTODS DURCH CURCUMIN:
Curcumin hat eine Vielzahl von molekularen Targets, die das Konzept unterstützen, dass es auf zahlreiche biochemische und molekulare Kaskaden wirkt. Curcumin bindet physikalisch an bis zu 33 verschiedene Proteine, darunter Thioredoxin-Reduktase, Cyclooxygenase-2, (COX2), Proteinkinase C, 5-Lipoxygenase (5-LOX) und Tubulin. Verschiedene molekulare Ziele, die durch dieses Mittel moduliert werden, sind Transkriptionsfaktoren, Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren, Zytokine, Enzyme und Gene, die die Zellproliferation regulieren, und Apoptose (6). Curcumin hemmt nachweislich die Proliferation und das Überleben fast aller Arten von Tumorzellen. Ansammelnde Beweise deuten darauf hin, dass der Modus des kurkumininduzierten Zelltods sowohl durch die Aktivierung von Zelltodpfaden als auch durch die Hemmung von Wachstums-/Proliferationswegen vermittelt wird (Tabelle I; Refs. 28-173). Viele Studien deuten auf die selektive Rolle von Curcumin gegenüber Krebszellen hin als normale Zellen (Tabelle II). Wir konnten mehr als 40 Biomoleküle identifizieren, die am Zelltod durch Curcumin beteiligt sind (Abb. 1). Die mechanistische Beziehung zwischen verschiedenen Signaltransduktionswegen, ob einzeln oder gemeinsam, die zur Apoptose führen, wird beschrieben. Da Curcumin seine Wirkung über mehrere Zellsignalwege vermittelt, ist die Wahrscheinlichkeit, eine Resistenz gegen Curcumin zu entwickeln, geringer. Wie diese zusammenhängenden Pfade aktiviert werden, wird im Folgenden erläutert.

Tabelle I

Eine Liste der apoptotischen und wachstumshemmenden Bahnen, die durch Curcumin in Tumorzellen aktiviert werden.
Wegweiser Referenzen
Apoptotische Wege    
Caspase-Aktivierung (28-43)
Caspase-unabhängiger Weg (28,42,44-46)
Induktion von Todesrezeptoren (47-49)
Fas-Rezeptor-Aggregation (41,50)
Induktion des p53/p21-Weges (51-60),
Freisetzung des Apoptosefreisetzungsfaktors (28,48,49,61,61-64)
Induktion der DNA-Fragmentierung (65-76),
Unterdrückung von antiapoptotischen Proteinen (53,61,70,78-94)
Mitochondriale Aktivierung (28,29,31,32,35,45,47,51,53,61,65,67,69,71,83,88,95-117)
Autophagie (118,119)
Einleitung von BIM (46)
Aktivierung der c-Jun-Kinase (72.100.107.120-124)
Hemmung der IL6/STAT3-Aktivierung (79.111.125)
Hemmung von NF-?B (126-129)
Hemmung der Wnt/Beta-Catenin-Signalisierung (130.131)
Wachstumshemmende Wege    
Regulierung des Zellzyklus (52,56,97,97,132,133)
Sperrung der PI3K-AKT-Aktivierung (134)
Hemmung von mTOR (118,135,136)
Abwärtsregulierung der Androgenrezeptoren (51,53,62,62,137-140),
Hemmung von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren (2.141.142)
Hemmung der AMP-aktivierten Proteinkinase (136.145)
Hemmung von COX2 und 5 LOX (61,70,85,89,89,112,126-128,146-150)
Hemmung der Ornithindecarboxylase (98,151)
Hemmung der sauren Sphingomyelinase (152.153)
Hemmung der Phospholipase D (134.152.154)
Aktivierung der Thioredoxin-Reduktase (155-157)
Hemmung von p300-HAT (158.159)
Intrazelluläre[Ca(2+)](i) Erschöpfung (117.160-162)
Bindung und Hemmung von Glyoxylase (163,164)
Bindung an Mikrotubuli (165,166)
Aktivierung des Proteasoms (167-169)
Prooxidans-/Antioxidans- Mechanismus (42,85,96,149,170-173)

Tabelle II

Modulation der Proliferation und Apoptose von Tumorzellen durch Curcumin
Zelltypen Referenzen
Tumorzellen    
Hämatologische Krebserkrankungen    
Leukämie    
ALLE (174)
ATL (108,125,175,176)
AML (177)
Promyelozytische Leukämie (32,43,98,178-180)
Erythromyeloblastoide Leukämie (181)
Lymphom    
Burkitt-Lymphom (47,50)
Hodgkin-Lymphom (50,79)
Non-Hodgkin-Lymphom (59.150.182)
Follikuläres Lymphom (183)
Primäres Erguss-Lymphom (111)
Multiples Myelom (84.184.185)
Gastrointestinale Krebserkrankungen    
Ösophagus (186)
Darm (187)
Leber (97.102.114.114.172.188-191)
Bauchspeicheldrüse (146,148)
Kolorektal (31,39,54,63,78,92,95,120,131,152,167,192-198)
Genitourärer Krebs    
Blase (199.200)
Niere (191)
Prostata (2,53,70,76,91,124,137-139,201-204)
Hirntumore (34,35,52,57,68,71,88,106,110,119,205-209)
Brustkrebs (58,65,121,123,143,172,180,210-212)
Gynäkologische Krebserkrankungen    
Gebärmutterhals (191)
Eierstock (191.213)
Thorax-/H&N-Krebserkrankungen    
Lunge (29.147.188.191.211.214.215)
Melanom (36,41,133,160,216,217)
Normale Zellen    
Endothelzellen (38.218)
Lymphozyten (59.219.220),
Hepatozyten (96.163.172)
Fibroblasten (78,83,147,221-223)
Thymozyten (173)
Milchepithelzellen (224)

ALL Akute lymphatische Leukämie, ATL Akute T-Zell-Leukämie, AML akute myeloische Leukämie

Fig.1 fehlt

Caspase-Aktivierung:
Caspasen oder Cystein-Asparaginsäure-Proteasen sind eine Familie von Cystein-Proteasen, die eine wesentliche Rolle bei Apoptose, Nekrose und Entzündungen spielen. Es gibt zahlreiche Berichte, die auf eine Beteiligung von Caspasen an der kurkumininduzierten Apoptose hinweisen (28,30-35). Curcumin verursacht DNA-Schäden und endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stress und mitochondrial abhängige Apoptose durch die Aktivierung von Caspase-3 (29). Die kombinierte Kurkumin- und TRAIL-Behandlung erhöhte die Akkumulation hypodiploider U87MG-Zellen in der Sub-G1-Zellzyklusphase und induzierte die Spaltung der Procaspasen-3, -8, -9 und die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien (35). Frühere Berichte deuten darauf hin, dass Curcumin die Caspasen-3 und -8 aktiviert, aber nicht Caspase-9, was die Begründung unterstützt, dass die Apoptose über einen membranvermittelten Mechanismus erfolgt. Sowohl ein Caspase-8- als auch ein breitbasiger Caspaseinhibitor, aber kein Caspase-9-spezifischer Inhibitor, unterdrückte den durch Kurkumin induzierten Zelltod (41). Curcumin induziert die Apoptose durch den mitochondrialen Weg, der Caspase-8, BID-Spaltung, Cytochrom-c-Freisetzung und Caspase-3-Aktivierung in HL-60-Zellen beinhaltet (225).

Induktion von Todesrezeptoren:
Todesrezeptoren sind Zelloberflächenrezeptoren, die apoptotische Signale übertragen, die von bestimmten Liganden wie Fas-Liganden, TNF-a und TRAIL ausgelöst werden. Diese Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Apoptose und können innerhalb von Sekunden nach der Ligandenbindung eine Kaskade aktivieren. Die Induktion der Apoptose über diesen Mechanismus ist daher sehr schnell.

Studien zeigten, dass Curcumin die Expression von Bcl-2, Bcl-xL, Survivin und XIAP hemmte und die Expressionen Bax, Bak, PUMA, Bim und Noxa sowie Todesrezeptoren (TRAIL-R1/DR4 und TRAIL-R2/DR5) induzierte. Curcumin ist ein potenter Verstärker der TRAIL-induzierten Apoptose durch Hochregulation der DR5-Expression. Sowohl die Behandlung mit DR5/Fc chimärem Protein als auch die Stillegung der DR5-Expression mit kleinem störendem RNA (siRNA) attenuiertem Curcumin plus TRAIL-induzierter Apoptose zeigen, dass DR5 in diesem Modus des Zelltods eine entscheidende Rolle spielt. Curcumin induzierte auch die Expression eines potenziellen proapoptotischen Gens, C/EBP homologes Protein (CHOP), sowohl auf der mRNA- als auch auf der Proteinebene (47,48). Es wurde auch berichtet, dass Curcumin signifikant die Expression des Todesrezeptors 5 (DR5) sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene induziert, was die Bildung der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) begleitet (49).

Fas-Rezeptor-Aggregation:
Fas-Rezeptor ist der Ligand für die Fas-aktivierte Apoptose. Die Bindung des Liganden fördert die Rezeptorclusterung, die DISC-Bildung und die Aktivierung der Kaskadenkaskade. Darüber hinaus wird der Fas-Rezeptor im Allgemeinen nur zur Aktivierung der Apoptose eingesetzt und spielt keine wichtige Rolle in anderen Aspekten der Zellsignalisierung wie dem TNF-Rezeptor. Curcumin induziert die Fas-Rezeptor-Aggregation auf FasL-unabhängige Weise, und die Niedertemperatur-Inkubation, die zuvor gezeigt wurde, dass sie die Rezeptor-Aggregation hemmt, verhinderte den durch Curcumin induzierten Zelltod (41). Es wurde festgestellt, dass die durch Curcumin induzierte Apoptose in der Nasopharynxkarzinom-Zelllinie NCE sowohl das Fas-Rezeptorgen als auch das Protein dosisabhängig hochreguliert (73). Curcumin ist in der Lage, die Proliferation von CA46-Zellen zu hemmen und Apoptose zu induzieren, indem es die Expression von c-myc, Bcl-2 und mutant-type p53 herunterreguliert und die Expression von Fas (50) hochreguliert. Curcumin induzierte die Modulation von Zellzyklus und Apoptose in Magen- und Darmkrebszellen und stimulierte die Aktivität von Caspase-8, das den Fas-Signalweg der Apoptose einleitet (197).

Induktion des p53/p21 Weges:
Es wurde berichtet, dass der Transkriptionsfaktor p53 eine sehr wichtige Rolle bei der Apoptose spielt (226.227). Als Tumorsuppressor ist p53 für den Schutz der Zellen vor tumorbedingten Veränderungen verantwortlich (227.228). Die mutierende Inaktivierung von p53 wird häufig bei verschiedenen menschlichen Krebsarten beobachtet (229). Studien zum Zelltod an p21(+/+) und p21(-/-) HCT-116 Zellen, die mit Curcumin behandelt wurden, zeigten eine damit verbundene Reduktion der Pro-Caspase-3- und PARP-1-Spaltung, die auf Apoptose hinweisen, und kamen zu dem Schluss, dass die Curcumin-induzierte Apoptose in HCT-116-Darmkrebszellen nicht vom p21-Status abhängt (78). Die Hemmung von p21 WAF1/CIP1 durch siRNA blockiert die Curcumin-induzierte Apoptose und stellt damit eine Verbindung zwischen Zellzyklus und Apoptose her (51). Die Ergebnisse von Liu et al. (52) zeigten, dass die ING4-Expression in U251-Zellen fast nicht nachweisbar war, aber signifikant hochreguliert während des Zellzyklus-Stillstands durch Curcumin, und die p53-Expression hochreguliert wurde, gefolgt von der Induktion von p21 WAF1/CIP1 und ING4. Experimente mit p53-null sowie dominant-negativen und wildtypischen p53-transfizierten Zellen haben gezeigt, dass Curcumin die Apoptose in Karzinomzellen über einen p53-abhängigen Weg induziert. Die Studien zeigten, dass Curcumin die p53-Expression in der G2-Phase von Karzinomzellen selektiv erhöht und Cytochrom c aus den Mitochondrien freisetzt, was eine wesentliche Voraussetzung für die Apoptose ist (56).

Freisetzung des Apoptose-induzierenden Faktors:
Der Apoptose-induzierende Faktor (AIF) ist eine mitochondriale apoptogene Protease, die sich auf einem apoptotischen Stimulus von Mitochondrien zu Zytosol und weiter zum Kern verlagert, wo sie die Chromatin-Kondensation und die großflächige DNA-Fragmentierung auslöst (230). Curcumin-vermittelte Apoptose in HeLa-, SiHa- und Ca-Ski-Zellen scheint auf die Hochregulation von proapoptotischem Bax, AIF, die Freisetzung von Cytochrom c und die Herunterregulierung von antiapoptotischem Bcl-2, Bcl-xL (61) zurückzuführen zu sein. Thayyullathil et al. zeigten erstmals, dass die Erzeugung von Curcumin-induzierten schnellen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) die Freisetzung von AIF aus den Mitochondrien in das Zytosol und den Zellkern bewirkt und somit zu einer Caspase 3 unabhängigen Apoptose führt (28). Es wird auch berichtet, dass die von Curcumin induzierte Freisetzung von Cytochrom c, einem zweiten von Mitochondrien abgeleiteten Aktivator der Caspase (Smac) und AIF, auch in Bax-/- Zellen blockiert wurde (63).

Regulierung des Zellzyklus:
Der Zellzyklus ist eine Reihe von Ereignissen, die zu Zellwachstum und Teilung in zwei Tochterzellen führen. Die Stufen sind G1-S-G2-M. Die G1-Stufe ist "GAP 1". Das S-Stadium ist "Synthese", dies ist das Stadium, in dem die DNA-Replikation stattfindet. Die G2-Stufe ist "GAP 2". Das M-Stadium ist die "Mitose", und zwar dann, wenn die nukleare und zytoplasmatische Teilung stattfindet. Es wurde festgestellt, dass Curcumin G0/G1 und/oder G2/M Phasenzellenzyklus-Stillstand induziert, CDKIs, p21WAF1/CIP1, p27KIP1 und p53 hochreguliert und Cyclin B1 und cdc2 in ECV304-Zellen leicht herunterreguliert (231). Das Cyclin D1-Protoonkogen ist ein wichtiger Regulator des G1-zu-S-Phasenübergangs in zahlreichen Zelltypen aus verschiedenen Geweben. Eine Studie hat gezeigt, dass Curcumin in der G2-Phase des Zellzyklus Apoptose in der deregulierten Cyclin D1-exprimierenden Mammaepithelkarzinomzellen induziert, wobei die normalen Zellen unberührt bleiben (56). Curcumin induzierte die Expression der zyklinabhängigen Kinase-(CDK)-Inhibitoren p16(/INK4a), p21 WAF1/CIP1 und p27(/KIP1) und hemmte die Expression von Cyclin E und Cyclin D1 sowie die Hyperphosphorylierung des Retinoblastom(Rb)-Proteins (51). Curcumin induziert den Abbau der Cyclin-E-Expression über den ubiquitinabhängigen Pfad und regelt die cyclinabhängigen Kinase-Inhibitoren p21 und p27 in mehreren menschlichen Tumorzelllinien (6) nach oben. Beim menschlichen Mantelzell-Lymphom verursacht Curcumin einen Zellzyklus-Stillstand in der G1/S-Phase des Zellzyklus und löst die Apoptose aus (150). Curcumin erhöht die Expression der tumorcyclinabhängigen Kinase-(CDK)-Inhibitoren p21 und p27 sowie des Tumorsuppressorproteins p53, unterdrückt aber die Expression von Retinoblastomprotein und induziert auch die Akkumulation von Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus in multiplen menschlichen Tumorzelllinien (232). Ein aktueller Bericht zeigt, dass die Aktivierung von ATM/Chk1 durch Curcumin zu G2/M-Zellzyklus-Stillstand und Apoptose in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen führt (233).

Sperrung der PI3K-AKT-Aktivierung:
Akt (Proteinkinase B), eine Serin/Threoninkinase, ist ein kritisches Enzym in Signaltransduktionswegen, die an Zellproliferation, Apoptose und Angiogenese beteiligt sind. Studien zeigten, dass die Curcumin-Konzentration und die Zeitabhängigkeit die Phosphorylierung von Akt, mTOR und ihren nachgelagerten Substraten in menschlichen PC-3-Zellen des Prostatakarzinoms hemmend hemmend beeinflussen, und diese hemmende Wirkung wirkt stromabwärts von Phosphatidylinositol-3-Kinase und Phosphatidylinositol-abhängiger Kinase 1(234). Curcumin verursacht dosisabhängige Apoptose und DNA-Fragmentierung von Caki-Zellen, der die sequentielle Dephosphorylierung von Akt, die Down-Regulation der antiapoptotischen Proteine Bcl-2, Bcl-xL und IAP, die Freisetzung von Cytochrom c und die Aktivierung von Caspase 3 (134) vorausgehen. Curc

Hemmung von mTOR:
mTOR ist ein großes (>250 kDa) Klasse IV PI-3 Kinase-Familienmitglied mit Proteinkinase-Aktivität. mTOR bildet einen Komplex mit dem 12-kDa zytosolischen Protein, FKBP-12 und Rapamycin und Funktionen zum Anhalten des Zellzyklus in der G1-Phase. mTOR reguliert die Akt-Aktivität, einen entscheidenden stromabwärts gerichteten Effektor im PI-3K-PTEN-Weg, der die Zellproliferation und -überleben kontrolliert. Die Ausrichtung auf diese Funktion von mTOR kann auch therapeutisches Potenzial haben. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Curcumin das Akt/Säugetier-Ziel des Rapamycin/p70 ribosomalen Protein S6-Kinase-Pfades hemmt und die extrazellulär-signalregulierten Kinasen (ERK) 1/2 aktiviert, wodurch Autophagie induziert wird (118).

Abwärtsregulierung von Androgenrezeptoren:
Verschiedene Studien untersuchten die Rolle von Curcumin beim Zellwachstum und die Aktivierung von Signaltransduktionswegen in androgenabhängigen und -unabhängigen Prostatakrebs-Zelllinien (35,53,62,62,138,139). Die Ergebnisse zeigten, dass Curcumin down-regulierte Transaktivierung und Expression von AR, AP-1, NF-?B und CBP. Diese Studien zeigten, dass Curcumin ein enormes Potenzial als Krebsmittel gegen Prostatakrebs hat (140). Curcumin erhöhte das apoptoseinduzierende Potenzial von TRAIL in androgenunempfindlichen PC-3-Zellen und sensibilisierten androgenempfindlichen TRAIL-resistenten LNCaP-Zellen (62).

Hemmung von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren:
Wachstumsfaktoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Proliferation von Tumorzellen. EGF, HER2, FGF, VEGF, PDGF, Insulin Growth Factor (IGF)-1 und andere wurden mit der Zellproliferation in Verbindung gebracht. Die Unterdrückung dieser Wachstumsfaktoren oder ihrer Rezeptoren führt zur Unterdrückung des Tumorwachstums. So verringerte beispielsweise die Hemmung der EGFR-Expression und die verminderte ERK1/2-Aktivität das Überleben und verbesserte die Induktion der Apoptose in Lungen- und Pankreas-Adenokarzinomzellen (148). Curcumin hemmte EGF-stimulierte Phosphorylierung von EGFR in MDA-MB-468-Zellen und Phosphorylierung von ERK 1 und -2, sowie ERK-Aktivität und Niveau der nuklearen c-fos in MDA-MB-468 und HBL100-Zellen (143). Vor kurzem wurde berichtet, dass Curcumin das Wachstum von 253JB-V und KU7 Blasenkrebszellen hemmt, was auf die Induktion der Apoptose und die verminderte Expression des proapoptotischen Proteins survivin und VEGF und VEGFR1 zurückzuführen ist (144).

Hemmung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK):
AMP-aktivierte Proteinkinase ist eine heterotrimere Serin/Threonin-Proteinkinase, die eine katalytische Untereinheit (a) und zwei regulatorische Untereinheiten (ß und ?) umfasst. Curcumin aktiviert AMPK in CaOV3-Ovarialkarzinomzellen p38-abhängig stark und führt so zum Zelltod (145). Anregung von AMPK durch Curcumin down-regulated peroxisome proliferator-aktiviertes Rezeptor-Gamma (PPAR-?) in 3T3-L1 Adipozyten und verminderte COX2-Expression in MCF-7 Zellen, was wiederum die Proliferationsrate beeinflusst.
Hemmung von COX2 und 5 LOX

Cyclooxygenase-2 (COX), auch bekannt als Prostaglandin (PG) H2-Synthase, ist das rate-limitierende Enzym bei der Umwandlung von Arachidonsäure in PGs. Die beiden bekannten Formen von COX werden als COX1 und COX2 bezeichnet. Die Überexpression von COX2 wurde häufig bei Darmtumoren beobachtet, und COX2 spielt eine wichtige Rolle bei der Darmkrebsentstehung Curcumin wurde gefunden, um sowohl die Expression als auch die Aktivität dieser Enzyme zu modulieren. Eine Reihe von Studien wurde durchgeführt, um die Rolle von Curcumin bei der Vermittlung von COX2 und 5 LOX (61,70,85,89,89,112,126-128,146-150) zu ermitteln. In menschlichen Dickdarmepithelzellen hemmt Curcumin die COX2-Induktion durch die Dickdarmtumorpromotoren Tumornekrosefaktor alpha und Fecapentaen-12, wodurch die Proliferation gehemmt und die Apoptose ausgelöst wird (236). Curcumin reguliert nachweislich den Eicosanoidweg zwischen COX und LOX. Die Einzelheiten, wie 5LOX und COX2 durch Curcumin reguliert werden, sind noch nicht vollständig geklärt; wir wissen jedoch, dass Curcumin LOX und COX2 hauptsächlich auf der transkriptionellen Ebene und bis zu einem gewissen Grad auf der posttranslationalen Ebene reguliert (237). Es gibt einen Bericht, dass die Hemmung von COX2 und Wnt/EGFR/NF-?B-Signalwegen die Apoptose in Darmkrebszellen induziert (238).

Hemmung der Ornithindecarboxylase:
Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass eine chemopräventive Wirkung von Curcumin auf die Hyperproduktion von ROS zurückzuführen sein könnte, was wiederum Apoptose in Tumorzellen auslösen würde. Die Studie ergab, dass die Enzymaktivität und Proteinexpression der Ornithindecarboxylase (ODC) während der Curcuminbehandlung reduziert wurde. Eine Überexpression von ODC in humanen promyelozytären Leukämiezellen HL-60 Elternzellen könnte die durch Kurkumin induzierte Apoptose reduzieren, was zum Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials führen würde, indem sie die intrazelluläre ROS reduziert. Darüber hinaus verhinderte ODC über die Expression die Freisetzung von Cytochrom c und die Aktivierung von Caspase-9 und Caspase-3 nach der Curcuminbehandlung (98). Eine frühere Studie zeigte die Wirkung von Curcumin auf das Nierenkarzinom. In der Studie wurde Fe-NTA, ein bekanntes komplettes Nierenkarzinogen, das ROS in vivo erzeugt, intraperitoneal an Mäuse verabreicht, und Curcumin wurde auf seine Fähigkeit getestet, oxidativen Stress und die ODC-Aktivität sowie histopathologische Veränderungen in der Niere zu hemmen. Die ODC-Aktivität in der Niere war signifikant erhöht, blieb aber bei Mäusen, die mit Curcumin behandelt wurden, auf einem normalen Niveau (239).

Hemmung der sauren Sphingomyelinase:
Die apoptoseinduzierenden Wirkungen von Curcumin in Darmkrebs-Zelllinien werden von der Ceramidbildung begleitet. Dieser Anstieg erfolgt durch die De-Novo-Synthese, soweit der Anstieg des Ceramids durch Vorinkubation der Zellen mit Myriocin abgeschwächt werden konnte, und es wurden keine Veränderungen im Sphingomyelinspiegel oder bei sauren oder neutralen Sphingomyelinaseaktivitäten beobachtet. Die Hemmung von ROS mit N-Acetylcystein führte jedoch zu einer Hemmung der JNK-Aktivierung. Daher kam die Studie zu dem Schluss, dass Curcumin die Apoptose über einen ROS-assoziierten Mechanismus induziert, der bei der JNK-Aktivierung konvergiert, und in geringerem Maße über einen parallelen ceramid-assoziierten Weg (153). Curcumin reduzierte die hydrolytische Kapazität der Zellen gegen cholinmarkiertes Sphingomyelin, verbunden mit einem leichten Anstieg des zellulären Sphingomyelins in den Zellen. Curcumin hemmte auch die saure Sphingomyelinase, eine Wirkung, die ihre antiproliferative Wirkung gegen Darmkrebszellen erklären kann (152).

Hemmung der Phospholipase D:
Die enzymatische Aktivität der Phospholipase D (PLD) ist bekanntlich für das Zellleben und den Schutz vor Apoptose unerlässlich. Während der Apoptose wird ein kleiner Teil von PLD1 durch Caspasen p53-unabhängig gespalten und NF-PLD1 verstärkt die apoptotische Signalisierung durch Hemmung der verbleibenden PLD1-Aktivität (217). In einem zellfreien System hemmte Curcumin mehrere Arten von Phospholipasen, am effektivsten PLD. Es hemmte auch die 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat-induzierte PLD-Aktivierung in intakten J774.1-Zellen dosisabhängig (154).

Aktivierung der Thioredoxin-Reduktase:
Die Thioredoxin-Reduktase (TrxR) Isoenzyme, TrxR1 im Cytosol oder Kern und TrxR2 im Mitochondrium, sind essentielle Selenocystein (Sec)-haltige Aromastoffe von Säugetieren mit einer -Gly-Cys-Sec-Gly aktiven Stelle. TrxRs sind die einzigen Enzyme, die die NADPH-abhängige Reduktion des aktiven Standortdisulfids in Thioredoxinen (Trxs) katalysieren, die eine wesentliche Rolle bei der Substratreduktion, der Abwehr von oxidativem Stress und der Redoxregulation durch Thiolredoxkontrolle spielen. Trx kann reaktive Sauerstoffspezies (ROS) abfangen und hemmt direkt proapoptotische Proteine wie die signalregulierende Kinase 1 (ASK1) der Apoptose. Es gibt eine Reihe von Inhibitoren mit Chemotherapie-Anwendungen, die entweder auf Trx oder TrxR abzielen, um Apoptose in Krebszellen zu induzieren. Eine Studie hat gezeigt, dass die Aktivität der Ratte TrxR1 bei der Trx-abhängigen Disulfidreduktion durch Curcumin gehemmt wurde (156). Verschiedene Curcumin-Analoga wurden auch auf ihre hemmende Wirkung auf die Thioredoxin-Reduktase (TrxR) untersucht. Die meisten von ihnen waren wirksamere TrxR-Hemmer als natürliches Curcumin (157).

Hemmung der STAT3-Aktivierung:
Signalwandler und Aktivatoren der Transkription (STATs) spielen eine wichtige Rolle bei zahlreichen zellulären Ereignissen, darunter Differenzierung, Entzündung und Immunantwort. Darüber hinaus kann bei einer hohen Anzahl von Tumoren eine konstitutive STAT-Aktivierung beobachtet werden. Curcumin wird in H-RS-Zellen eingebaut und hemmt sowohl die Aktivierung von NF-?B als auch von STAT3, was zu einer verminderten Expression von Proteinen führt, die an der Zellproliferation und Apoptose beteiligt sind, z.B. Bcl-2, Bcl-xL, cFLIP, XIAP, c-IAP1, survivin, c-myc und cyclin D1 (79). Die Kurkuminbehandlung führte zu einem Rückgang der nuklearen STAT3, -5a und -5b, ohne entweder STAT1 oder den Phosphorylierungszustand von STAT1, -3 oder -5 in der K562-Zelllinie zu beeinflussen. Interessanterweise wurde der Rückgang der nuklearen STAT5a und -5b nach der Curcuminbehandlung von einem Anstieg der verkürzten STAT5-Isoformen begleitet, was darauf hindeutet, dass Curcumin in der Lage ist, die Spaltung von STAT5 in seine dominant-negativen Varianten ohne die STAT5 C-terminale Region (240) zu induzieren. Die konstitutive Phosphorylierung von STAT3 in bestimmten Zellen des Multiplen Myeloms wurde durch Behandlung mit Curcumin (241) aufgehoben, und die Hemmung von STAT3 durch Curcumin führt zur Induktion der Apoptose (185).

Aktivierung der c-Jun Kinase:
In vitro-Experimente zeigten, dass die Hemmung der Bindung von c-Jun/AP-1 an sein kognitives Motiv durch Curcumin für die Hemmung der c-Jun/AP-1-vermittelten Genexpression verantwortlich sein kann (242). Curcumin, ein natürlicher Inhibitor der JNK-Signalisierung, schützte die HT22-Zellen vor dem glutamatinduzierten Tod in nanomolaren Konzentrationen (243). Die zeit- und dosisabhängige Induktion der Apoptose durch Curcumin wurde von einer anhaltenden Phosphorylierung und Aktivierung der c-jun N-terminalen Kinase (JNK) und p38 MAPK sowie einer Hemmung der konstitutiven NF-?B Transkriptionsaktivität begleitet (195).

Induktion der DNA-Fragmentierung:
Curcumin hemmt die Aktivierung von Vgamma9Vdelta2 T-Zellen durch Phosphoantigene und induziert die Apoptose mit Apoptoseinduzierungsfaktor und großflächiger DNA-Fragmentierung. Diese Zytotoxizität war mit erhöhter Annexin-V-Reaktivität, nuklearer Expression von aktivem Caspase-3, Spaltung von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase, Translokation des apoptoseinduzierenden Faktors in den Zellkern und morphologischen Beweisen für den Kernzerfall verbunden (244). Curcumin aktiviert den apoptotischen Weg in menschlichen renalen Caki-Zellen. Die Behandlung von Caki-Zellen mit 50 µM Curcumin führte zur Aktivierung der Caspase 3, der Spaltung der Phospholipase C-?1 und der DNA-Fragmentierung (134). Kurkuminbehandlung schützte Zellen vor UVC-induziertem oligonukleosomalem DNA-Abbau. Experimente mit rekombinantem DFF, das mit Caspase-3 aktiviert wurde, zeigten, dass Curcumin den Abbau von Plasmid-DNA und Chromatin hemmt, obwohl es die Aktivierung der DFF40/CAD-Endonuklease nach ihrer Freisetzung aus dem Inhibitor nicht verhindert (33). Curcumin-behandelte Jurkat-Zellen zeigten eine DNA-Spaltung in hoch-, aber nicht niedermolekulare Fragmente. Diese Zellen behielten ihr hohes mitochondriales Delta psi, und der Gehalt an Ca2+ in endoplasmatischen Retikulumspeichern blieb auf dem für unbehandelte Zellen typischen Niveau (45).

Direkte DNA-Schäden:
Drogen- oder strahleninduzierte Verletzungen der DNA können zu Abweichungen in der normalen Doppelhelix-Konformation der DNA führen. Zu diesen Änderungen gehören strukturelle Verzerrungen, die die Replikation und Transkription stören, sowie Punktmutationen, die die Basenpaarung stören und schädliche Auswirkungen auf zukünftige Generationen durch Veränderungen in der DNA-Sequenz haben. Ist der Schaden gering, kann er oft repariert werden (DNA-Reparatur). Wenn der Schaden groß ist, kann er Apoptose auslösen. Curcumin induziert eine solche DNA-Schädigung sowohl des mitochondrialen als auch des nuklearen Genoms in menschlichen Hepatom-G2-Zellen. Die Studie zeigte dosisabhängige Schäden sowohl im mitochondrialen als auch im Kerngenom und das größere Ausmaß der mitochondrialen Schäden. Der Mechanismus beruht auf der Erhöhung der ROS und der Lipidperoxidation durch Curcumin (245). Studien mit Mausratten-Hybrid-Retina-Ganglienzelllinien N18-Zellen zeigten eine dosis- und zeitabhängige Zunahme der DNA-Schäden bei der Curcumin-Behandlung, was sowohl durch den Comet-Assay als auch durch die Agarosegelelektrophorese bestätigt wurde (246).

Intrazellulär[Ca (2±)](i) Erschöpfung:
Curcumin induzierte eine deutliche Abnahme von[Ca(2+)](i) in Caki-Zellen, die sowohl mit Ca(2+)-haltigen als auch mit -freien Lösungen gebadet wurden. Dies deutet darauf hin, dass Curcumin als Stimulator für die intrazelluläre Aufnahme von Ca(2+) in die Mitochondrien über den Uniporterweg wirkt und die Durchführung der Apoptose beinhalten kann (162). Berichte deuten darauf hin, dass Curcumin die Expression des HSP70-Gens durch die anfängliche Erschöpfung des intrazellulären Ca(+2) induzieren kann, gefolgt von der Unterdrückung der p53-Genfunktion in den Zielzellen (247).

Mitochondriale Aktivierung:
Die Mitochondrien spielen eine zentrale Rolle im Prozess der Apoptose. Der intrinsische Weg der Apoptose beinhaltet die Aktivierung proapoptotischer Mitglieder der Bcl-2-Familie, die ihre Funktion durch Mitochondrien ausüben. Die Rolle der Mitochondrien ist bei einer durch Kurkumin induzierten Apoptose gut etabliert (28,31,32,47,53,61,65,67,69,88,95,97-118). Curcumin induziert die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien und bewirkt die Aktivierung der Caspase 3 und der damit einhergehenden PARP-Spaltung, die das Markenzeichen der Caspase-abhängigen Apoptose ist (28). Die durch Curcumin induzierte schnelle ROS-Generation bewirkt die Freisetzung von AIF aus den Mitochondrien in das Zytosol und den Zellkern und führt somit zu einer Caspase 3 unabhängigen Apoptose (69). HepG2-Zellen, die 1 h lang Curcumin ausgesetzt waren, zeigten eine vorübergehende Erhöhung des mitochondrialen Membranpotentials (MMP), gefolgt von der Freisetzung von Cytochrom c in das Cytosol und dem Zerfall von MMP nach 6 h Exposition gegenüber Curcumin. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die mitochondriale Hyperpolarisation eine Voraussetzung für die Curcumin-induzierte Apoptose ist und dass die mtDNA-Schädigung das erste Ereignis ist, das eine Kette von Ereignissen auslöst, die zur Apoptose in HepG2-Zellen führt (102). Eine Studie über den Curcuminschutz von PC12-Zellen gegen MPP (+)-induzierte Apoptose schlug vor, dass die zytoprotektiven Effekte von Curcumin durch den Bcl-2-Mitochondrien-ROS-iNOS-Pfad vermittelt werden könnten (108). Curcumin induzierte eine Erhöhung der mitochondrialen Membranpermeabilität der Rattenleber, was zu Schwellungen, Verlust des Membranpotentials und Hemmung der ATP-Synthese führte. Diese Effekte wurden durch die Öffnung der Permeabilitätsübergangsporen (117) vermittelt. Curcumin zielt effizienter auf proliferative Zellen als differenzierte Zellen und induziert die Apoptose über mitochondriale Wege. Die Zugabe von Curcumin zu Neuro 2a-Zellen induziert einen schnellen Rückgang des Potenzials der Mitochondrienmembran und die Freisetzung von Cytochrom c in das Cytosol, gefolgt von der Aktivierung von Caspase-9 und Caspase-3 (116).
Bindung und Hemmung der Glyoxalase

Glyoxalasen (Glo1 und Glo2) sind am glykolytischen Weg beteiligt, indem sie das reaktive Methylglyoxal (MGO) in einer zweistufigen Reaktion mit Glutathion (GSH) als Cofaktor zu d-Lactat entgiften. Inhibitoren von Glyoxalasen gelten als entzündungshemmende und antitumorale Mittel. Curcumin hemmt Glo1, was zu einem nicht tolerierbaren Gehalt an MGO und GSH führt. Dadurch werden verschiedene Stoffwechselwege gestört, so dass beispielsweise der zelluläre ATP- und GSH-Gehalt erschöpft ist (163). Die Erschöpfung von zellulärem ATP und GSH kann wiederum das Zellüberleben beeinträchtigen.
Unterdrückung von antiapoptotischen Proteinen

Die Inhibitoren der Apoptose-(IAP)-Proteine sind eine kürzlich entdeckte Klasse von Caspasehemmern, die Caspase-3, -7 und -9 selektiv binden und hemmen; diese Inhibitoren haben ein großes Potenzial in der Behandlung von Malignomen (248). Es wird berichtet, dass Curcumin die Expression dieser Caspasenhemmer sowohl in vitro als auch in vivo hemmt (89). Andere antiapoptotische Proteine, die durch Curcumin gehemmt werden, sind Bcl-2, Bcl-xL, X-verknüpfte Hemmer der Apoptose (XIAP) und Überlebende (61,77-94,127). Curcumin sensibilisiert Prostatakrebszellen für TRAIL, indem es das Akt-regulierte NF-?B und das NF-kappaB-abhängige Antiapoptosemittel Bcl-2, Bcl-xL und XIAP (91) hemmt. Curcumin-induzierte Apoptose in menschlichen androgenunabhängigen (DU145) und -abhängigen (LNCaP) Prostatakrebs-Zelllinien (124) und HL-60-Zellen (225), die mit der Herunterregulierung der Expression von Bcl-2 und Bcl-xL korrelierten.
Bindung an Mikrotubuli

Curcumin kann die Proliferation von Krebszellen hemmen, indem es die Dynamik der Mikrotubulianordnung stört. Bei höheren hemmenden Konzentrationen (>10 µM) induzierte Curcumin eine signifikante Depolymerisation von Interphasen-Mikrotubuli und mitotischen Spindelmikrotubuli von HeLa- und MCF-7-Zellen. Bei niedrigen inhibitorischen Konzentrationen gab es jedoch nur minimale Auswirkungen auf zelluläre Mikrotubuli. Es unterbrach die Mikrotubulianordnung in vitro, reduzierte GTPase-Aktivität und induzierte Tubulinaggregation (165). In einer Studie wurde die kurkuminabgestimmte Taxol-induzierte Phosphorylierung der Serin/Threoninkinase Akt, einem Überlebenssignal, das in vielen Fällen durch NF-kappaB reguliert wird, nicht durch Kurkumin beeinflusst (249).

Proteasom-Aktivierung:
Es wurde berichtet, dass Curcumin-induzierte Apoptose durch die Beeinträchtigung des Ubiquitin-Proteasomensystems (UPS) vermittelt wird. Curcumin stört die USV-Funktion, indem es die Enzymaktivität der 20S-Kernkatalysekomponente des Proteasoms direkt hemmt. Die direkte Hemmung der Proteasom-Aktivität führt auch zu einer Erhöhung der Halbwertszeit von I?Ba, was letztendlich zur Herunterregulierung der NF-?B-Aktivierung (169) führt und damit den apoptotischen Weg aktiviert. Die Exposition von Neuro-2a-Zellen der Maus gegenüber Curcumin führt zu einer dosisabhängigen Abnahme der Proteasomaktivität und einer Zunahme von ubiquitierten Proteinen. Curcumin zielt effizienter auf proliferative Zellen als differenzierte Zellen und induziert die Apoptose über mitochondriale Wege (116).

Pro- und Antioxidantien-Mechanismen:
Studien haben gezeigt, dass Curcumin seine apoptotischen und entzündungshemmenden Aktivitäten durch Modulation des Redox-Status der Zelle vermittelt (42.149.169). TNF-vermittelte NF-?B-Aktivierung wurde durch Curcumin gehemmt; und Glutathion kehrte die Hemmung um. Glutathion wirkte auch den hemmenden Effekten von Curcumin auf TNF-induzierte NF-?B-geregelte Anti-Apopttika (Bcl-2, Bcl-xL, IAP1), proliferative (Cyclin D1) und proinflammatorische (COX2, iNOS und MMP-9) Genprodukte entgegen (85). Berichte deuten darauf hin, dass Curcumin TrxR modifiziert, indem es das Enzym von einem Antioxidans zu einem Prooxidans verschiebt (156). Niedrige Konzentrationen von Curcumin können Hepatozyten schützen, indem sie die Lipidperoxidation und die Freisetzung von Cytochrom c reduzieren. Umgekehrt führen höhere Konzentrationen zu Glutathionabbau, Caspase-3-Aktivierung und Hepatozytotoxizität (96). Die Curcumin-Vorbehandlung verringerte signifikant die ROS und führte zum Überleben von kupfergeschädigten BRL-Zellen, möglicherweise durch Antioxidation und Hemmung der p-JNK-Expression (170). Curcumin induziert die Apoptose über die ROS-Generation in bösartigen Zellen, aber nicht in normalen Zellen (172). In Jurkat-Zellen verhindert Curcumin den Glutathionabbau und schützt so die Zellen vor Caspase-3-Aktivierung und oligonukleosomaler DNA-Fragmentierung (42). In normalen Zellen induziert Curcumin die Apoptose in einem glutathionunabhängigen Weg (173).

Autophagie:
Autophagie ist eine Reaktion von Krebszellen auf verschiedene Krebstherapien. Es wird als programmierter Zelltod Typ II bezeichnet und ist gekennzeichnet durch die Bildung von autophagischen Vakuolen im Zytoplasma. In einer Studie induzierte Curcumin G2/M-Stillstand und nicht-apoptotischen autophagischen Zelltod in U87-MG und U373-MG malignen Gliomzellen. Es hemmte den Akt/mTOR/p70S6K-Pfad und aktivierte den ERK1/2-Pfad, was zur Induktion von Autophagie führte. Im subkutanen Xenotransplantatmodell von U87-MG-Zellen hemmte Curcumin das Tumorwachstum signifikant (P < 0,05) und induzierte Autophagie (119). Es hemmte das Akt/Säugetier-Ziel des Rapamycin/p70 ribosomalen Protein S6-Kinase-Pfades und aktivierte die extrazellulär-signalregulierten Kinasen und die induzierte Autophagie (118).

Hemmung von NF-?B:
Der Transkriptionsfaktor NF-?B wird bei fast allen Krebsarten konstitutiv exprimiert und unterdrückt die Apoptose bei einer Vielzahl von Tumoren. Die konstitutive Expression von NF-?B wurde in menschlichen Krebszelllinien in Kultur, krebserregenden Maus-Mammentumoren und Biopsien von Krebspatienten nachgewiesen. Es gibt verschiedene Berichte, dass Curcumin die Aktivierung von NF-?B durch Induktoren wie TNF, H2O2. Phorbolester, Zigarettenrauchkondensat, Interleukin (IL)-1, 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) und Krebsmittel (6) hemmt. Curcumin hemmt die Aktivierung von NF-?B und die Expression verschiedener durch NF-?B regulierter Onkogene, darunter c-jun, c-fos, c-myc, NIK, MAPKs, ERK, ELK, PI3K, Akt, CDKs und iNOS (250). Curcumin verhindert den Eintritt von NF-?B in den Zellkern und verringert damit die Expression von zellzyklusregulatorischen Proteinen und Überlebensfaktoren wie Bcl-2 und Survivin. Curcumin hielt den Zellzyklus an, indem es die Expression von Cyclin D1, cdk-1 und cdc-25 verhinderte (126). In der Zelllinie HA22T/VGH von Leberkrebs hemmte Curcumin konstitutiv aktiviertes NF-?B und NF-?B reguliertes Genmaterial wie Apoptoseproteine (IAPs) und andere Zielgene (128). Es hemmt TNF-induzierte NF-?B-geregelte Genprodukte, die an der zellulären Proliferation (COX2, Cyclin D1 und c-myc), Antiapoptose (IAP1, IAP2, XIAP, Bcl-2 und Bcl-xL; 127) beteiligt sind. Curcumin könnte tumorinduzierte thymische Atrophie verhindern, indem es die Aktivität von NF-?B wiederherstellt. Weitere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Neutralisierung von tumorinduziertem oxidativem Stress und die Wiederherstellung der NF-?B-Aktivität zusammen mit der Reduktion des TNF-a-Signalwegs der Mechanismus hinter dem Curcumin-vermittelten thymischen Schutz sein kann (251). Curcumin herunterreguliertes NF-?B in menschlichen Zellen des Multiplen Myeloms, was zur Unterdrückung der Proliferation und Induktion der Apoptose führt (184).

Hemmung der Wnt/beta-Catenin-Signalisierung:
Der Wnt/beta-Catenin-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, der Gewebehomöostase und der Regeneration. Die Deregulierung dieses Weges findet sich bei verschiedenen menschlichen Krebsarten. Zahlreiche Berichte deuten darauf hin, dass Curcumin ein guter Inhibitor der b-Catenin/Tcf-Signalisierung in Magen-, Darm- und Darmkrebszellen ist (131.231). Es wurde berichtet, dass die Hemmung von Wnt-2 synergistische Effekte auf die Unterdrückung von Wnt-Signalen und die Induktion von Apoptose hatte, was darauf hindeutet, dass eine anormale kanonische Wnt/Beta-Catenin-Signalisierung bei Darmkrebs auf mehreren Ebenen reguliert werden kann (252). So konnten die proapoptotischen Effekte von Curcumin über diesen Weg vermittelt werden.

Aktivierung von Nrf2:
Nuclear erythroid 2 p45-related factor 2 (Nrf2) ist ein redoxempfindlicher basischer Leucin-Reißverschluss-Transkriptionsfaktor, der an der transkriptionellen Regulation vieler antioxidativer Gene beteiligt ist. Der Signalweg des Nrf2/antioxidant response element (ARE) spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung zellulärer Antioxidantien, einschließlich Häm-Sauerstoffase-1 (HO-1), NADPH Chinon-Oxidoreduktase-1 (NQO1) und Glutathion. Die Kurkuminbehandlung führt zur ROS-Generierung, zur Aktivierung von Nrf2- und MAP-Kinasen und zur Hemmung der Phosphatase-Aktivität in Hepatozyten, und wenn Kurkumin nicht in toxischen Dosen verabreicht wird, konvergieren diese mehrfachen Wege, um HO-1 (253) zu induzieren. Eine weitere Studie deutet darauf hin, dass Curcumin die Fähigkeit hat, die HO-1-Expression zu induzieren, vermutlich durch Nrf2-abhängige ARE-Aktivierung in vaskulären glatten Muskelzellen der Ratte und menschlichen glatten Aortenmuskelzellen, und den Nachweis liefert, dass die antiproliferative Wirkung von Curcumin erheblich mit seiner Fähigkeit verbunden ist, die HO-1-Expression zu induzieren (254).

Hemmung von hTERT:
Eine weitere mögliche Aktivität von Curcumin, das Zelltodprozesse induzieren kann, ist die Hemmung von hTERT, der aktiven Untereinheit der Telomerase. Steigende Konzentrationen von Curcumin führten zu einem Rückgang des hTERT mRNA-Spiegels in MCF-7-Zellen. hTERT wird in Krebszellen aktiviert und verhindert die Telomerverkürzung und damit die Aktivierung apoptotischer Prozesse. Die Hemmung von hTERT ist ein zusätzlicher Mechanismus, durch den Curcumin den Zelltod in Krebszellen induzieren kann (255).

WIRKUNG VON CURCUMIN AUF NORMALE ZELLEN:
Curcumin hat nachweislich unterschiedliche Auswirkungen auf normale Zellen wie Endothelzellen, Lymphozyten, Hepatozyten, Fibroblasten, Thymozyten und Brustepithelzellen (78,96,110-115,163,172,173,224). Warum Curcumin Tumorzellen abtötet und nicht normale Zellen, ist nicht vollständig verstanden, aber es wurden mehrere Gründe vorgeschlagen. Erstens zeigten absorptions- und fluoreszenzspektroskopische Methoden, dass die zelluläre Aufnahme von Curcumin in Tumorzellen höher ist als in normalen Zellen (256). Die Studien zeigten auch, dass Curcumin maximal in der Zellmembran und im Kern verteilt war. Zweitens sind die Glutathionspiegel in Tumorzellen tendenziell niedriger als bei normalen Zellen, was die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Curcumin erhöht (172). Drittens exprimieren die meisten Tumorzellen, aber keine normalen Zellen, konstitutiv aktives NF-?B und vermitteln ihr Überleben (150). Curcumin kann das Überleben und die Proliferation von Tumorzellen unterdrücken, indem es NF-?B-regulierte Genprodukte unterdrückt. Darüber hinaus haben sich humane epidermale Keratinozyten unter der Exposition gegenüber Curcumin durch die Hemmung von AP-1 (104) einer Apoptose unterzogen. Niedrige Konzentrationen von Curcumin können Hepatozyten schützen, indem sie die Lipidperoxidation und die Freisetzung von Cytochrom c reduzieren. Umgekehrt führen höhere Konzentrationen zu Glutathionabbau, Caspase-3-Aktivierung und Hepatozytotoxizität (96). Interessanterweise hatte Curcumin keinen Einfluss auf normale Rattenhepatozyten, die keine Superoxidbildung und damit keinen Zelltod zeigten (172). Primärkulturen von humanen dermalen Fibroblasten waren weniger empfindlich gegenüber niedrigeren Dosen von Curcumin (78). Studien haben gezeigt, dass Curcumin die Fibroblasten-Apoptose verursacht und dass dies durch die gemeinsame Verabreichung von Antioxidantien N-Acetyl-L-Cystein, Biliverdin oder Bilirubin gehemmt werden könnte, was darauf hindeutet, dass ROS beteiligt sind (221). In Endothelzellen hemmte Curcumin die MAP-Kinase-Aktivität und erhöhte die TNF-induzierte Apoptose (218). Studien deuten darauf hin, dass Curcumin die Apoptose in menschlichen retinalen Endothelzellen durch die Regulation der intrazellulären ROS-Generierung, der VEGF-Expression und -Freisetzung und der VEGF-vermittelten PKC-beta II-Translokation induziert (257). Curcumin kann den Zelltod sowohl in ruhenden als auch in proliferierenden normalen menschlichen Lymphozyten induzieren, ohne oligonukleosomalen DNA-Abbau, der als ein Hauptmerkmal des apoptotischen Zelltods gilt (258). Curcumin induziert den Zelltod in Lymphozyten, die als apoptoseartiger Zelltod klassifiziert werden können (220).

SCHLUSSFOLGERUNG:
Insgesamt zeigt unser Bericht, dass Curcumin eine Vielzahl von Tumorzelltypen durch verschiedene Mechanismen abtöten kann. Aufgrund zahlreicher Mechanismen des Zelltods durch Curcumin ist es möglich, dass Zellen keine Resistenz gegen den durch Curcumin induzierten Zelltod entwickeln. Darüber hinaus macht die Fähigkeit, Tumorzellen und nicht normale Zellen abzutöten, Curcumin zu einem attraktiven Kandidaten für die Medikamentenentwicklung. Obwohl zahlreiche Tierversuche und klinische Studien durchgeführt wurden, sind zusätzliche Studien erforderlich, um den vollen Nutzen von Curcumin zu erzielen.

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Jack



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Binturong



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...und a Filmle dazu:

Heilmittel der Natur (11): Die Wurzel Curcuma


...einer aus einer Selbsthilfegruppe... so es aussieht.
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